Cos’è e come funziona la terapia genica: viaggio nel Centro di studio sull’Rna

Cambio di paradigma

A guidare la visita in questo centro insospettabilmente all’avanguardia tra gli spazi del Vallisneri, è lo stesso professor Rizzuto che, smessi i panni di rettore, è tornato a vestire quelli di scienziato: «In Italia sono nati cinque centri dedicati a quelle che vengono definite “tecnologie dirompenti” e che come tali devono far fare un salto al Paese in tema di computing, agricoltura, mobilità sostenibile, biodiversità e, appunto, medicina» spiega «quest’ultima si focalizza su una particolare area che è quella di Rna e terapia genetica».

«Si è puntato su questa rispetto alla medicina tradizionale perché oggi sappiamo che due persone che hanno apparentemente lo stesso tumore hanno mutazioni diverse e quindi hanno bisogno di cure diverse. Un concetto che si applica un po’ a tutti gli ambiti della salute. Per colpire bersagli molto precisi, non potendo sviluppare migliaia di molecole diverse, dobbiamo fare ricorso all’informazione genetica che è alla base di qualunque nostro componente: qualunque proteina o qualunque cosa agisca dentro la cellula, è codificata da un gene e noi possiamo interferire con questo. Ma se non siamo in grado di avere la tecnologia per sviluppare nuovi farmaci mirati arriverà un momento in cui i costi non ci costringeranno a scegliere chi curare e questa è la negazione di una delle grandi forze di questo Paese che la sanità pubblica».

La lunga marcia

La sfida attuale – che vede tutti i Paesi in corsa – è quindi la ricerca su nuove tecnologie basate sugli acidi nucleci, ovvero Rna e Dna, che richiede un dispiego di forze multidisciplinare dal bioinformatico che analizza le sequenze, al chimico che modifica la molecola di Rna o costruisce la particella in grado di trasferirla a chi, ancora, studia la base della malattia.

Tuttavia Padova non ha solo un ruolo di hub (centro di riferimento), ma anche di spoke in diverse aree di progetto. «Siamo responsabili delle malattie metaboliche e cardiovascolari e quindi coordiniamo tutti gli altri spoke che ci lavorano» spiega Rizzuto «inoltre, abbiamo costruito le spoke flagship, ovvero grandi strumentazioni da mettere a disposizione di tutti. Ci siamo caratterizzati per la costruzione di un sistema di analisi evoluto che esamina l’effetto dei potenziali farmaci. Per questo abbiamo la necessità di trasferire quanto più possibile i nostri studi di fattibilità su modelli di derivazione umana».

Gli organoidi e il “monster”

E qui si arriva agli organoidi, che vengono sviluppati dalle cellule staminali – cresciute in particolari condizioni – in modo da formare un aggregato tridimensionale, ovvero dei mini organi. Si comincia creando, ad esempio, un mini fegato cui poi verranno aggiunte cellule per creare vasi sanguigni come un vero e proprio organo. Alcuni organoidi crescono in 20 giorni, ma per il tessuto nervoso servono sei mesi.

«Tutto questo richiede tecnologia, esperienza e macchine sofisticatissime per le analisi perché non stiamo più guardando una singola cellula ma un aggregato quasi visibile a occhio nudo. In questo caso noi abbiamo fatto la ricerca che ci porta a utilizzare queste macchine. L’obiettivo è quello di costruire una filiera che nasce dalla scoperta elementare ma capisce anche tutto quello che c’è attorno al mini organo con una caratterizzazione completa di quanto succede» spiega il professor Rizzuto guidandoci nella sala che ospita il “Monster”, il super robot ad altissima tecnologia realizzato sulle necessità espresse dal team all’opera a Padova. Lo accompagnano Michela Menegollo responsabile di questo potente strumento e della formazione di chi lo utilizzerà e Angelita Tottene, responsabile della gestione tecnica del Dipartimento di Scienze Biomediche.

Ci è voluto un anno per realizzarlo – sofisticato quanto delicato, “vive” in un ambiente in cui anche un granello di polvere può essere un problema – ma ora è pronto a entrare a regime: «Si tratta di un sistema totalmente integrato. La parte difficile è programmarlo perché faccia esattamente tutta una serie di operazioni estremamente complicate, sostituendosi all’operatore e garantendo numeri che ci consentono di analizzare migliaia di molecole in tempi rapidi senza che dietro ci sia una persona che ripete all’infinito la stessa operazione».

 Gli organoidi vengono coltivati i e incubati nella stanza accan to, quindi vengono inseriti in piastre con 384 repliche identiche, ad esempio di un fegato, provando altrettanti Rna diversi e vedendo quale funziona meglio, ad esempio stimolando la produzione di una proteina oppure spegnendo un’attività. «Abbiamo accorciato un’analisi che sarebbe stata lunghissima, impensabile, riducendola a qualcosa che la macchina può fare di giorno e di notte. Diversamente, non potremmo mai raggiungere questi numeri. E al tempo stesso si riduce l’errore» prosegue «questo ci consente un’accelerazione incredibile con una sperimentazione molto più ampia laddove prima era necessario essere molto più selettivi nella ricerca degli obiettivi». Il “Monster” è unico nel sistema pubblico: questi macchinari in Italia sono in uso solo nelle aziende di biotech.

Poco distante, su un altro piano, ecco alcuni risultati: grazie a un lavoro di imaging, il team del professor Stefano Piccolo è riuscito a dare coloritura alla metastasi di un tumore cerebrale, “trasparentizzandola”: un passo importante per capire perché sia così difficile da eradicare.

 Le prospettive

 I soldi del Pnrr, però, sono finiti. «Ora dobbiamo garantire che l’indotto cresca, che nascano progetti di farmaco, spinoff, startup, proprietà intellettuali da trasferire all’industria farmaceutica» aggiunge «per questo stiamo partecipando a progetti europei, costruendo delle reti di eccellenza su terapia genica e farmaci innovativi».

In Finanziaria c’è un bando di 15-18 milioni per il rifinanziamento dei Centri nazionali «che giudicherà la performance. A questo punto faremo una nuova selezione più competitiva premiando i progetti più forti e più maturi. Banca Intesa ha bandito un concorso per nuove imprese: su 62 richieste hanno vinto 8 startup formate e tre progetti, di questi ultimi, due sono di Padova. Sono un segnale, un incentivo ad andare in questa direzione».

In quest’ottica, acquisito anche un comitato finanziario fatto da consulenti di venture capital che si occuperanno dell’accompagnamento sul fronte di sostenibilità e crescita. Dopo l’abbondanza degli ultimi anni il rischio di uno choc per la riduzione delle risorse è concreto: «La cosa positiva è che le agenzie di finanziamento storiche come Telethon stanno ricevendo moltissime richieste, segno di un’accelerazione importante nella ricerca. Ma bisogna che ci sia consapevolezza di quanto è stato fatto e che non ci si può chiamare fuori dalla tecnologia perché la forza di sviluppo è la conoscenza che questa ti dà. In futuro, infatti, verrà premiato chi scoprirà bersagli inattesi».

«Pensiamo al vaccino contro il Covid: l’ha fatto Pfizer perché il bersaglio era ovvio. Quello che noi dobbiamo fare ora, è esattamente il contrario e quindi secondo me avrà successo chi farà la scoperta inaspettata, chi individuerà il bersaglio inatteso. Ad esempio abbiamo scoperto che un particolare canale del mitocondrio è un regolatore positivo di infiammazione. E noi dobbiamo puntare a questo alle scoperte dirompenti. E per riuscire dobbiamo avere tutto: bravura, efficienza e velocità» conclude Rizzuto.